点评 | 施蕴渝（中国科学院院士）、何川（芝加哥大学）、杨运桂（中国科学院北京基因组研究所）
在RNA上存在多种修饰，其中腺嘌呤N6位甲基化（m6A）修饰是哺乳动物中丰度最高、分布最广的RNA修饰。研究发现m6A修饰在mRNA的编码区和3’ -UTR区域富集，参与多种生理及病理过程的调控。RNA的m6A修饰依赖由多个蛋白成员组成的m6A甲基化酶复合物（m6A writer complex），其中由MT-A70家族蛋白METTL3和METTL14形成异源二聚体组成的催化亚基被称作m6A-METTL复合物（m6A-METTL complex, 简称MAC）；而WTAP、VIRMA（KIAA1942）、ZC3H13和HAKAI等主要起调控作用，并存在明显的相互作用，它们组成的调控亚基被称作m6A-METTL关联复合物（m6A-METTL associated complex, 简称为MACOM）（图1a）。缺少MACOM时，MAC只显示相对较低的体外m6A修饰活性（图1c），因此MACOM对MAC的m6A甲基化酶活性具有重要的调控作用。虽然组成MAC核心的METTL3/14催化结构域以及METTL3的锌指结构已被解析【1-4】，但是对于调控复合物MACOM及其成员蛋白，仍缺乏任何结构信息，极大阻碍了对其功能和对催化亚基MAC活性的调控机制研究。
2022年9月27日，复旦大学麻锦彪团队和中国科学技术大学张凯铭团队合作在Cell Research杂志在线发表了题为
Cryo-EM structures of human m6A writer complexes
的文章，该研究
首次获得了m6A-METTL关联复合物MACOM和MAC复合物
（图1b-c）
，
然后通过冷冻电镜解析了两套分辨率在3.0 Å的人源m6A甲基化酶调控亚基复合物MACOM的核心区域原子水平结构
（图1f-g）
，以及整体分辨率为4.4 Å的人源m6A甲基化酶MAC-MACOM复合物整体结构
（MAC区域分辨率较低）
。研究团队结合蛋白质-蛋白质和蛋白质-RNA交联质谱以及pull-down等生化实验与结构分析，
阐明了MACOM复合物结构核心区域的组成及结构细节，并提出了MAC-MACOM甲基化修饰RNA的合理模型。
图1. MAC-MACOM的活性测试及MACOM复合物的整体结构。a, MAC-MACOM进行RNA m6A甲基化修饰的工作模型。b, c, MAC, HWVZ, MAC-HWVZ复合物尺寸排阻色谱峰图以及对应SDS-PAGE电泳图。d, 使用Actb-1 RNA来比较单独MAC及其与不同组分MACOM复合物组合的m6A甲基化活性。e, 所用人源MACOM复合物的结构域示意图。虚线代表电镜结构中不可见的区域。f, HWVZ复合物的电镜密度（左）与结构（右）示意图。g, HWV复合物的电镜密度（左）与结构（右）示意图。
解析的MACOM复合物冷冻电镜结构整体形状类似“披戴马鞍的战马”。其中WTAP通过四段α-螺旋卷曲螺旋
（coiled-coil）
H1-H4形成了紧密的同源二聚体，H1-H4之间有三处linker区域链接并扭转
（图2a）
，使得WTAP二聚体形成类似马鞍的形状。VIRMA则以20个ARM-like重复结构单元通过长连接螺旋等形成类似半身马型结构
（图2b）
。WTAP二聚体和VIRMA之间超过5000 Å2的相互作用界面以及保守、多模式、多区域的相互作用，使得二者紧密的结合，作为整个m6A甲基化酶复合物调控亚基的刚性骨架
（图2c，视频1）
。ZC3H13通过C端片段
（1492-1643aa）
深入结合在VIRMA的中心部分从而锚定在复合物上，并把VIRMA“撑开”6 Å左右的开口
（图2d-e，视频1）
。值得指出的是，虽然HAKAI在复合物纯化过程中一直存在，但在两个MACOM复合物的结构中都并未观察到
（图1）
，因此HAKAI并不构成调控亚基的核心结构，很可能结合在外围灵活区域。
图2. WTAP、VIRMA、ZC3H13的结构及作用关系。a, WTAP的二聚体结构示意图。α-螺旋卷曲螺旋的轴用黑线表示。b, VIRMA的结构示意图。c, VIRMA的序列保守性示意图。WTAP与VIRMA相互作用的区域已用框标出。WTAP和ZC3H13均为半透明表示。d, e, 以VIRMA的Belly和Chest结构域为参考，ZC3H13结合后HWV复合物的构象变化。e, ZC3H13 的α6和α7结合导致的HWV复合物构象变化的模型。
为了获得m6A甲基化全酶复合物的结构信息，研究人员进一步解析了4.4 Å的MAC-MACOM复合物结构，其中MACOM复合物部分较清晰，而MAC部分密度较差，无法清晰辨识。但在WTAP-H4/H4’区域，出现了的高占有率α-螺旋密度
（图3a）
，通过蛋白交联质谱与pull-down实验证明，此处的密度为METTL3 N端的Leader Helix，与此前报道的生化结果一致【5】。再通过调低冷冻电镜密度阈值，借助已解析的METTL3/14核心晶体结构和锌指溶液结构【1-4】，搭建出了MAC-MACOM复合物中两个亚基的相对空间关系
（图3b，视频2）
，同时通过分析s4U标记的RNA底物与MAC-MACOM复合物的交联质谱结果，确定了RNA底物在MAC-MACOM复合物上的结合区域，提出了可能的m6A甲基化酶复合物修饰RNA底物的作用模型
（图3c）
。
图3. MAC与MACOM复合物的相互作用以及整体的底物结合模式图。a, 在高阈值下的MAC-MACOM复合物电镜密度中放入MACOM复合物的结构，多余密度用虚线圈出。b, 基于电镜密度和生化结果的MAC-MACOM复合物模型，左图为高阈值密度图，右图为低阈值密度图。c, 根据s4U-RNA和MAC-MACOM复合物的交联质谱结果提出的m6A甲基化酶复合物与RNA底物的作用模型。
</section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">视频1. MACOM复合物的整体结构展示。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><br/></section><section style="margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><iframe allowfullscreen="" class="video_iframe rich_pages" data-cover="http%3A%2F%2Fmmbiz.qpic.cn%2Fmmbiz_jpg%2FPlqGiacEDZrl1T6Jgk40Y1CmHqiaTNic6wMTTa7CSBiacqlVWI1Ff46Io1AbLAoFRkdPI6nWVv1kkagLKSKIiaSJJPA%2F0%3Fwx_fmt%3Djpeg" data-mpvid="wxv_2593798424748097536" data-ratio="1.3150684931506849" data-src="https://mp.weixin.qq.com/mp/readtemplate?t=pages/video_player_tmpl&action=mpvideo&auto=0&vid=wxv_2593798424748097536" data-vidtype="2" data-w="960" frameborder="0"/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: center;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">视频2. MAC-MACOM复合物的结构模型。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">总之，</span><span style="color: rgb(171, 25, 66);"><strong><span style="font-size: 15px;">该研究首次解析了m<sup>6</sup>A修饰过程中其重要调控作用的MACOM复合物的高分辨冷冻电镜结构和全酶复合物（MAC+MACOM）核心结构模型，并进一步提出了合理的m<sup>6</sup>A甲基化酶复合物修饰RNA底物的作用模型。</span></strong></span><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">由此为开发针对m<sup>6</sup>A修饰的抑制剂或药物提供了除MAC催化亚基复合物以外的新靶点的结构基础，以实现对RNA m<sup>6</sup>A修饰相关癌症等人类疾病的潜在治疗目的。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">复旦大学生命科学学院的苏世晨博士、中国科学技术大学生命科学与医学部的李珊珊副研究员以及复旦大学生命科学学院的博士生邓婷为本文共同第一作者，复旦大学生命科学学院和遗传工程国家重点实验室麻锦彪教授与中国科学技术大学生命科学与医学部张凯铭研究员为本文的共同通讯作者。浙江大学高分子系的刘建钊团队和国家蛋白质科学中心</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（上海）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);">的彭超团队也参与了研究工作。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(63, 63, 63);"><br/></span></section><section arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" rotatez="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 24px;padding: 10px;outline: 0px;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span style="outline: 0px;font-size: 24px;">专家点评</span></section><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: -1px 8px 24px;outline: 0px;color: rgb(34, 34, 34);letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><strong style="outline: 0px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">施蕴渝 院士</span></strong></span><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">（中国科学技术大学）</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><span style="font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A修饰是RNA修饰研究中最活跃的领域之一。M<sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A修饰需要通过m6A-甲基转移酶METTL3，METTL14 形成的起催化作用的METTL 复合物</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (MAC) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">及起调节作用的m<sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A-METTL associated complex</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (MACOM) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">共同完成，后者对于甲基转移酶的酶活是必须的。张凯铭团队和麻锦彪团队对人源<span style="font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A甲基化酶复合物进行了全面的结构生物学研究。他们体外表达纯化了人源m<sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A甲基化酶调控复合物MACOM并组装了完整的全酶复合物MACOM-MAC，然后通过单颗粒冷冻电镜解析了3.0 Å高分辨率的MACOM复合物的结构和4.4Å中等分辨率的MACOM-MAC复合物结构。揭示WTAP 和VIRMA是MACOM的核心结构，MACOM主要通过WTAP与METTL3相互作用实现与MAC相互作用。交联质谱</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (XLMS) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">分析和生化分析，进一步验证和支持了它们的结构模型。上述复合物结构测定，结合底物RNA结合实验及 <span style="color: rgb(0, 122, 170);font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A 甲基转移酶酶活测定实验进一步说明MACOM如何装配以及它如何与MAC形成具有<span style="color: rgb(0, 122, 170);font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A修饰酶活的复合物。相信这项工作对其他实验室的工作，尤其是功能实验会有着很好的启示作用。另外，由于RNA的<span style="color: rgb(0, 122, 170);font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A的修饰与多种人类疾病尤其是肿瘤密切相关，该研究也对治疗这些疾病提供了新的靶标。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><br/></span></section><section arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" rotatez="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 24px;padding: 10px;outline: 0px;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span style="outline: 0px;font-size: 24px;">专家点评</span></section><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: -1px 8px 24px;outline: 0px;color: rgb(34, 34, 34);letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><strong style="outline: 0px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">何川 教授</span></strong></span><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">（芝加哥大学）</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">麻锦彪/张凯铭团队的工作<strong>首次把<span style="font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A甲基化酶复合物整体展现在人们面前，有意思的是调控亚基核心结构比较独特，看上去可以和细胞内很多功能大分子结合，对未来生物化学和结构生物学研究有非常重要指导作用</strong>。调控亚基的作用很大程度是促进催化亚基的甲基化酶活性。这个工作首次在体外组装了完整的调控亚基复合物和包含METTL3/14的全酶复合物，然后用体外酶活实验证实了调控亚基的作用</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（酶活提高8-10倍）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">，并且逐一检验了四个组成蛋白的贡献。除了核心蛋白WTAP和VIRMA不可或缺之外，值得关注的是ZC3H13对于体外酶活影响很大，而HAKAI则影响不大，同时HAKAI在调控亚基核心区域结构中也没有看到，表明HAKAI可能在酶活和结构之外发挥作用。该工作的另一个亮点是通过RNA-蛋白交联的方法获得m6A甲基化酶复合物与RNA底物之间的可能的作用模式，可以直接检测到METTL3和VIRMA同时与RNA底物进行互作。虽然这个作用模式还比较粗糙，但已经可以部分回答为什么调控亚基可以促进催化亚基的活性，调控亚基协助催化亚基结合RNA底物，这也与文章里的EMSA实验结果相符。最后，对于一直困扰<span style="font-size: 15px;">m</span><sup style="color: rgb(0, 122, 170);white-space: normal;">6</sup>A修饰领域的问题：</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(171, 25, 66);"><strong>为什么RNA的m6A甲基化酶除了核心的催化亚基外还需要一个组成复杂的调控亚基？</strong></span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><strong>本工作从结构、活性和底物互作等方面做出了一定的回答，但部分调控亚基组成蛋白如HAKAI的作用机制还需要进一步研究，同时由于缺少细胞和体内实验，本文的结构中发现的机制还需要进一步验证。</strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><br/></span></section><section arial="" center="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" rotatez="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 24px;padding: 10px;outline: 0px;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span style="outline: 0px;font-size: 24px;">专家点评</span></section><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: -1px 8px 24px;outline: 0px;color: rgb(34, 34, 34);letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><strong style="outline: 0px;"><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">杨运桂 研究员</span></strong></span><span arial="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei="">（中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心 ））</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">RNA <em>N</em><sup>6</sup>-methyladenosine </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">(m<sup>6</sup>A) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">修饰是真核生物中最丰富的RNA修饰之一，参与调控重要生理过程，其异常与人类疾病包括肥胖和癌症关联。真核生物RNA的m<sup>6</sup>A修饰主要由MT-A70家族蛋白METTL3和METTL14组成的催化亚基复合物</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（MAC）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">完成，同时受到WTAP、VIRMA、ZC3H13和HAKAI等组成的调控亚基复合物</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（MACOM）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">调控。催化亚基复合物的核心结构</span><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 15px;">（Wang et al, <em><strong>Nature</strong></em>, 2016; Wang et al, Mol Cell, 2016; Śledź & Jinek, <em><strong>eLife</strong></em>, 2016）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">以及METTL3的锌指结构</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);"> (Huang et al, <em><strong>Protein & Cell</strong></em>, 2019) </span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">已经被解析，但调控亚基复合物</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（MACOM）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">的结构尚没有被解析。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">何川团队</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Liu et al, <em><strong>Nature Chem Biol</strong></em>, 2014）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">和Eric Lander/Aviv Regev团队</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Schwartz et al, <em><strong>Cell Report</strong></em>, 2014）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">及杨运桂/刘峰团队</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Ping et al, <em><strong>Cell Research</strong></em>, 2014）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">等早期研究鉴定了WTAP是调控亚基复合物重要因子，以及施扬/刁建波团队及何川/刘建钊团队分别发现了新组分ZC3H13</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Wen et al, <em><strong>Mol Cell</strong></em>, 2018）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">和VIRMA</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Yue et al, <em><strong>Cell Discovery</strong></em>, 2018）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">等。麻锦彪/张凯铭团队的最新工作</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（Su et al, <em><strong>Cell Research</strong></em>, 2022）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">首次把四个调控因子作为一个整体进行结构和体外功能研究，解析了两个调控亚基复合物（MACOM）核心区域的高分辨率冷冻电镜结构，揭示WTAP和VIRMA各自独特的三维空间结构以及两者紧密互作形成的形似“披挂马鞍的战马”的复合物结构，并进一步获得了包含催化亚基复合物</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(136, 136, 136);">（MAC）</span><span style="font-size: 15px;color: rgb(0, 122, 170);">的m<sup>6</sup>A甲基化全酶复合物的结构模型。通过GST pull-down和蛋白质交联质谱分析，获得METTL3与WTAP的互作信息，从而搭建了可能的全酶复合物结构模型；通过RNA-蛋白交联质谱分析，证明VIRMA很可能和METTL3一起参与RNA底物的识别，从而获得m<sup>6</sup>A甲基化酶复合物结合RNA底物的作用模式。此项研究为后续深入的RNA m<sup>6</sup>A修饰相关机制研究提供了新的思路。</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><br/></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: left;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 12px;"><strong><span style="color: rgb(0, 122, 170);">原文链接：</span></strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;text-align: left;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 12px;"><strong><span style="color: rgb(0, 122, 170);">https://www.nature.com/articles/s41422-022-00725-8</span></strong></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;"><br/></span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">制版人：十一</span></section><section style="line-height: 1.75em;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="font-size: 15px;"><br/></span></section><section style="white-space: normal;max-width: 100%;box-sizing: border-box;letter-spacing: 0.544px;margin-bottom: 0px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="max-width: 100%;box-sizing: border-box;display: inline-block;vertical-align: top;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin-left: -1px;max-width: 100%;box-sizing: border-box;width: 12px;height: 12px;border-top: 3px solid rgb(171, 25, 66);border-left: 3px solid rgb(171, 25, 66);transform: rotate(0deg);overflow-wrap: break-word !important;"><br/></section><section style="margin-top: -11px;margin-bottom: -11px;padding: 4px;max-width: 100%;box-sizing: border-box;border-width: 1px;border-style: solid;border-color: rgb(223, 223, 223);overflow-wrap: break-word !important;"><section style="padding-right: 6px;padding-left: 6px;max-width: 100%;box-sizing: border-box;border-width: 1px;border-style: solid;border-color: rgb(223, 223, 223);overflow-wrap: break-word !important;"><p style="max-width: 100%;box-sizing: border-box;min-height: 1em;overflow-wrap: break-word !important;"><strong style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><span style="max-width: 100%;font-size: 15px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">参考文献</span></strong></p></section></section><section style="margin-right: -1px;margin-left: auto;max-width: 100%;box-sizing: border-box;width: 12px;height: 12px;border-bottom: 3px solid rgb(171, 25, 66);border-right: 3px solid rgb(171, 25, 66);transform: rotate(0deg);overflow-wrap: break-word !important;"><br style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"/></section></section></section><section style="margin-bottom: 8px;white-space: normal;text-align: left;line-height: normal;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">1 Wang, X.<em> et al.</em> Structural basis of N<sup>6</sup>-adenosine methylation by the METTL3–METTL14 complex. <strong><em>Nature</em></strong> 534, 575-578 (2016).</span></section><section style="margin-bottom: 8px;white-space: normal;text-align: left;line-height: normal;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">2 Wang, P., Doxtader, K. A. & Nam, Y. Structural basis for cooperative function of Mettl3 and Mettl14 methyltransferases. <strong><em>Molecular Cell</em> </strong>63, 306-317 (2016).</span></section><section style="margin-bottom: 8px;white-space: normal;text-align: left;line-height: normal;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">3 Śledź, P. & Jinek, M. Structural insights into the molecular mechanism of the m<sup>6</sup>A writer complex. <strong><em>eLife</em></strong> 5, e18434 (2016).</span></section><section style="margin-bottom: 8px;white-space: normal;text-align: left;line-height: normal;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">4 Huang, J.<em> et al.</em> Solution structure of the RNA recognition domain of METTL3-METTL14 N<sup>6</sup>-methyladenosine methyltransferase. <strong><em>Protein & Cell</em> </strong>10, 272-284 (2019).</span></section><section style="margin-bottom: 8px;white-space: normal;text-align: left;line-height: normal;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="color: rgb(136, 136, 136);font-size: 12px;">5 Schöller, E.<em> et al.</em> Interactions, localization, and phosphorylation of the m<sup>6</sup>A generating METTL3–METTL14–WTAP complex. <strong><em>RNA</em></strong> 24, 499-512 (2018).</span></section><section style="max-width: 100%;white-space: normal;text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652589004&idx=4&sn=d391e0beef479ade335beb59276cd758&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" style="max-width: 100%;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="max-width: 100%;inset: auto;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;"><img class="rich_pages wxw-img" data-backh="71" data-backw="562" data-cropselx1="0" data-cropselx2="562" data-cropsely1="0" data-cropsely2="71" data-galleryid="" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/911204fc5622c1661747af88e0e2931c.png" data-type="png" data-w="641" style="width: 100%;height: auto;overflow-wrap: break-word !important;"/></span></a></section><section style="margin: 0px 0.5em 24px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 16px;visibility: visible;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section arial="" gb="" helvetica="" neue="" powered-by="xiumi.us" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin: 10px 0em 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 22px;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-size: 16px;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin: 0px;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652612333&idx=2&sn=65f97b399ad6774cb73f36356c14eb54&chksm=84e03559b397bc4f22037423acd0b86610ce5954a4bb5dc9d8827e60501372cb771e93fef127&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="inset: auto;margin: 0px;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-cropselx1="0" data-cropselx2="562" data-cropsely1="0" data-cropsely2="71" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/953f019b7334818608e43092f293ea64.png" data-type="jpeg" data-w="641" style="width: 100%;height: auto;margin: 0px;"/></span></a></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><span style="display: none;line-height: 0px;"></span><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652616140&idx=2&sn=14ff73ae2d475a6030afb5bd07ef13f7&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="top: auto;left: auto;margin: 0px;right: auto;bottom: auto;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/d4a9d2f3684f93d5d9dcd28d01c49e86.jpeg" data-type="jpeg" data-w="641" style="margin: 0px;width: 100%;height: auto;"/></span></a></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 8px;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><a data-linktype="1" href="https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652617040&idx=2&sn=a1b9d4db9bd9c5b71238a7fe828101f9&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="inset: auto;margin: 0px;"><img class="rich_pages wxw-img js_insertlocalimg" data-backh="71" data-backw="562" data-cropselx1="0" data-cropselx2="562" data-cropsely1="0" data-cropsely2="71" data-ratio="0.12636505460218408" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/beda264309098baf22f08ae69a97d301.png" data-type="jpeg" data-w="641" style="margin: 0px;width: 100%;height: auto;"/></span></a></section><section arial="" border-box="" break-word="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" powered-by="xiumi.us" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="outline: 0px;max-width: 100%;caret-color: rgb(51, 51, 51);font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="outline: 0px;max-width: 100%;letter-spacing: 0.544px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section arial="" border-box="" break-word="" center="" gb="" helvetica="" inherit="" neue="" sans="" sans-serif="" sc="" style="margin-bottom: 0em;outline: 0px;max-width: 100%;caret-color: rgb(34, 34, 34);font-family: system-ui, -apple-system, BlinkMacSystemFont, " ui="" yahei=""><a data-itemshowtype="0" data-linktype="1" hasload="1" href="http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1MDgzMzg3Nw==&mid=2247495246&idx=5&sn=aeb93d8b696e1f4b854057335ccb2587&chksm=fb9835f4ccefbce23577506a105469ba95b7b05976ed7db47bb2dd0f4e5ae6fe5115a91112c2&scene=21#wechat_redirect" imgdata="null" imgurl="" linktype="text" style="outline: 0px;-webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0);cursor: pointer;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;" tab="innerlink" target="_blank" textvalue="你已选中了添加链接的内容"><span class="js_jump_icon h5_image_link" data-positionback="static" style="outline: 0px;max-width: 100%;line-height: 0;vertical-align: bottom;user-select: none;inset: auto;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><img class="rich_pages wxw-img" data-backh="70" data-backw="562" data-galleryid="" data-ratio="0.125" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/9506b4d27e21b063758e84651a50d407.jpeg" data-type="jpeg" data-w="1080" style="outline: 0px;border-width: 0px;border-style: initial;border-color: initial;display: initial;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;width: 100%;visibility: visible !important;height: auto;"/></span></a></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section></section><section arial="" border-box="" break-word="" gb="" helvetica="" neue="" normal="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="padding-right: 8px;padding-left: 8px;max-width: 100%;font-family: -apple-system, system-ui, " ui="" yahei=""><section style="margin: 10px 8px 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="padding: 15px 20px;max-width: 100%;display: inline-block;width: 661px;vertical-align: top;border-width: 0px 0px 0px 4px;border-radius: 0px 10px 10px 0px;border-style: none none none solid;border-color: rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) transparent;background-color: rgb(246, 246, 246);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="margin-top: 10px;margin-bottom: 10px;max-width: 100%;text-align: center;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="padding-bottom: 3px;max-width: 100%;display: inline-block;border-bottom: 0.15em solid transparent;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section style="padding: 3px;max-width: 100%;display: inline-block;border-bottom: 0.15em solid transparent;letter-spacing: 3px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><p style="max-width: 100%;min-height: 1em;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><span style="max-width: 100%;font-size: 14px;color: rgb(171, 25, 66);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><strong style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">转载须知</strong></span></p></section></section></section></section><section style="padding: 15px 20px;max-width: 100%;display: inline-block;width: 661px;vertical-align: top;border-width: 0px 0px 0px 4px;border-radius: 0px 10px 10px 0px;border-style: none none none solid;border-color: rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) rgb(62, 62, 62) transparent;background-color: rgb(246, 246, 246);box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><section powered-by="xiumi.us" style="max-width: 100%;font-size: 14px;color: rgb(142, 142, 142);line-height: 1.8;letter-spacing: 1px;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><p style="max-width: 100%;min-height: 1em;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;"><span style="max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。</span></p></section></section></section></section><section arial="" border-box="" break-word="" center="" gb="" helvetica="" neue="" rgb="" sans="" sans-serif="" sc="" style="max-width: 100%;letter-spacing: 0.544px;white-space: normal;font-family: -apple-system-font, system-ui, " ui="" yahei=""><br/></section><section style="text-align: center;margin-bottom: 0em;margin-left: 8px;margin-right: 8px;"><img class="rich_pages js_insertlocalimg wxw-img" data-backh="255" data-backw="578" data-ratio="0.440625" data-s="300,640" src="https://zfz-oss.oss-cn-hangzhou.aliyuncs.com/temp/a6f6acffd8fe04932b559a618bd5890b.jpeg" data-type="jpeg" data-w="1280" style="width: 100%;height: auto;"/></section></div>
个人中心
我是园区
退出
