Trends Biochem Sci综述丨田烨团队总结线粒体-细胞核交流通过表观调控衰老的最新研究进展

线粒体的蛋白质组由细胞核和线粒体DNA (mtDNA) 共同编码，维持线粒体与细胞核之间的交流对于线粒体的功能十分重要。衰老过程通常伴随着线粒体氧化磷酸化活性降低、TCA循环相关酶含量下降、mtDNA突变累积、活性氧增加，以及线粒体蛋白稳态的失衡。这些变化会影响线粒体与细胞核之间的交流，导致基因表达的变化并影响衰老进程 (图1)。

图1 线粒体-细胞核的交流与衰老

线粒体不仅是能量代谢、生物合成的中心，其作为信号转导中心在调控细胞功能、衰老等过程的重要作用近年来逐渐被人们意识到。当线粒体受损时，线粒体会将损伤信号传递到细胞核，启动适应性的转录反应来调节细胞的代谢状态。尽管过去的研究已经鉴定到一些参与线粒体到细胞核信号交流的因子，但是其中的机制并不十分清楚。

2022年4月6日，中科院遗传发育所田烨团队(第一作者为遗传发育所2017级直博生朱頔、李心宇)应邀在Trends in Biochemical Sciences杂志上发表了题为Mitochondrial-to-nuclear Communication in Aging: An Epigenetic Perspective的综述文章。文章总结了线粒体-细胞核之间的交流信号，深入总结了多种线粒体代谢物以及线粒体损伤信号通过调节表观修饰参与寿命调控的分子机理，并探讨通过干预线粒体代谢可以作为一种潜在延缓衰老的治疗策略。

1、线粒体代谢物调控表观修饰

线粒体作为细胞的代谢中心，不仅为生物合成提供了大量前体物质，其中产生的中间代谢物还可以作为表观修饰的底物，参与蛋白的翻译后修饰及DNA甲基化修饰(图2)。因此，线粒体的代谢水平会动态调控表观遗传修饰，从而调节基因表达，促进细胞稳态的维持并影响衰老进程。

图2 线粒体代谢物调控表观遗传修饰

2、线粒体代谢物与表观基因组相互作用调节寿命

线粒体代谢物和表观基因组之间的相互作用影响细胞核基因的表达，从而调控细胞稳态并调节衰老过程。在本节中，作者总结了多种线粒体代谢物对寿命的影响，并以乙酰辅酶A、α-KG、NAD⁺和蛋氨酸为例，讨论了它们作为潜在的长寿调节因子的可能性，以及它们的丰度变化如何影响表观基因组和衰老进程。

3、线粒体到细胞核的应激信号调控寿命的表观遗传机制

细胞的代谢状态不仅在衰老过程中会发生变化，而且容易受到环境刺激的影响。线粒体受损时会发出应激信号，传递给细胞核以使细胞适应环境变化。当线粒体功能受损时，例如mtDNA突变积累、呼吸链功能受损、线粒体蛋白稳态失衡或ROS含量升高，会导致不同的应激通路被激活。这种信号的释放促进了线粒体和细胞核之间的通信，通过调控基因表达，从而导致代谢适应和长寿。近期的研究显示，染色质修饰可以响应线粒体损伤，促进线粒体到细胞核的通信，从而留下影响衰老过程的表观遗传印记(图3)。

图3 线粒体到细胞核的应激信号调控表观遗传修饰

4、总结与展望

尽管线粒体作为信号转导中心的重要性不言而喻，但是目前我们对线粒体到细胞核通讯信号的理解还十分有限。线粒体代谢物的水平及分布在空间和时间上是如何被调控的？不同组织和器官之间是如何相互交流线粒体代谢状态，以协调机体整体的代谢和衰老进程的？在今后，组织特异的线粒体代谢组学分析将会引导我们深入理解线粒体代谢物驱动表观修饰的调控机制。线粒体代谢物如何以组织特异的方式影响基因组上特定位点的表观修饰也是该领域未来值得关注的重要问题。开发有关干预线粒体到细胞核通讯的方式，以促进细胞代谢或逆转与年龄相关的表观遗传变化，也将成为未来延缓衰老或衰老相关疾病的重要方法。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968000422000676

制版人：十一

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