会前热身：统计学、ADC、以患者为中心及全球临床开发议题 | 研发客年会精粹
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研发患者临床
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发布时间：
2022-11-10
研发客第6届临床年会暨ChinaTrials 14在开幕之前，组织了数个重磅会前研讨会，今年的话题包括“CDE指导原则中与统计相关的技术指南”“ADC药物研发当打之年：瞄准差异化未来”“以患者为中心的临床研究”“全球临床开发的发展趋势及成功所需的关键能力”等，这些来自临床试验行业一线学者的议题集中实用，每位讲者的观点独具洞见力，专业深度而有差异化。
统计学专场研讨是每一年研发客临床年会的重头戏。
在小组讨论之前，泰格医药联合创始人兼董事长叶小平博士致辞缅怀前不久逝世的我国著名统计学者苏炳华教授。
苏炳华教授的师弟和学生、北京大学第一医院医学统计室主任、北京大学临床研究所副所长姚晨教授，南京医科大学统计学教授陈峰，第四军医大学卫生统计学教研室教授夏结来在线上出席了会议。
叶小平博士说：“苏炳华教授是中国药物临床试验生物统计领域当之无愧的奠基人。他不断追求卓越的精神一直鼓励着我们将严格、稳健、一致性的原则贯穿在工作中，把临床试验质量和患者利益始终放在第一位。愿苏教授热爱科研，严谨治学的精神永远在统计学领域发扬光大。”
他说，而对新药临床研发而言，从临床试验设计、实施、数据收集到结果解释，生物统计学发挥着不可替代的作用，新变化和新趋势都将对我国新药临床研发带来巨大变革和挑战。
北京大学第一医院医学统计室主任、北京大学临床研究所副所长 姚晨在线讲课
姚晨教授解读了国家药监局药审中心（CDE）2021年4月15日发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》等系列真实世界研究/数据/证据的通告，介绍了真实世界数据来源于医院信息系统、医保支付数据、登记研究数据等十大来源与应用时所面临的主要挑战：包括真实世界数据缺乏记录、采集、存储等严格的流程和质量控制，造成数据不完整、关键变量缺失、影响数据可追溯性、患者疾病信息缺失等七大挑战；进而提出了来自学术界对于真实世界数据适用性评价的方法，包括其适用性评价和数据治理过程，源数据如何进行适用性评价和经治理后的数据如何评价。姚晨教授特别强调，数据的完整性、准确性、透明性和质量控制与保证是数据适用性评价的关键要素（见下图）。
此外，他还图文并茂地介绍了个人信息保护与数据安全性处理，数据提取、转化、传输，存储与质量控制，通用数据模型和真实世界数据治理计划。“在真实世界研究开始之前，要基于整体研发策略和具体研究方案，就真实世界数据是否支持产生真实世界证据充分与监管机构沟通交流，在数据治理计划调整对试验目标有潜在影响的过程中，也要与监管机构充分沟通。”姚教授提醒道。
最后，他介绍了在《中国食品药品监管》杂志2021年11月专刊发表的其团队探索的从真实世界数据到临床研究数据的标准转化研究以及真实世界数据采集、治理与管理的一体化解决工具研究等。
陈峰教授解读了单臂临床试验如果作为关键性试验申请条件审批相关指导原则与统计学的考虑。
他说，单臂试验常用于探索性试验。对于病例数较少的肿瘤试验，如果试验药物确实给临床获益带来了突破性的改变，亦可作为关键性临床试验为条件上市提供依据。与对照试验相比，单臂试验研究费用低、周期短，可较快获得有效性的证据。但单臂试验因缺乏平行对照，同时很难获得和当前研究设计一致的历史研究数据，且很难区分研究间差异的影响，从而导致对结果很难作出评价，假阳性比较高。
因此，在试验设计时，代表性病例的选择、病例数的确定需要研发人员充分与统计人员和CDE沟通。
他特别介绍了克唑替尼（Crizotinib）、西达本胺（Chidamide）、人源化PD-1 单抗和PD-L1几个用单臂试验的例子。此外，他还介绍了经典的Simon设计和单臂设计用于注册时应该注意哪些问题。
夏结来教授独家全面梳理了ICH关于统计学的指导原则，其中 ICH E9、E6等技术指南需要密切关注。放眼国内，CDE相关统计学指导原则的实施对药物审评也让创新药的科学性迈上了新台阶。自2003年起，CDE已发布407个指导原则，涉及中药、化学药、生物制品等类别，药学、临床、非临床、临床药理、生物统计等多学科。其中，与统计相关指导原则有22个。近3年，我们看到，统计相关指导原则数量剧增，达到15个。第一大类是一般性指导原则，第二大类是特定指导原则，第三大类是试验设计指导原则，第四大类是RWS指导原则，第五大类是数据监查相关指导原则，第六大类是具体实施相关指导原则（见下图）。
夏教授总结说，对比起全球的生物统计指南，中国发展的脚步非常快。国内企业除了要通读和精度国内指南，如果要走出国外，还要通晓ICH、FDA的各项统计要求。而CDE相关指导原则的实施，对于产业有重要意义，为临床试验设计和实施的各方（申办方、研究者、统计方等）提供技术指导甚至是SOP，为临床试验审评提供便捷和科学性，令创新药研发提高效率。
前美国FDA临床药理学审评部定量药理学审评室主任、武汉朗来科技发展公司 王亚宁博士
最后，前美国FDA临床药理学审评部定量药理学审评室主任、武汉朗来科技发展公司的王亚宁博士主持讨论。大家围绕真实世界研究/数据/证据的实用性进行的深入交流，三位学者认为，真实世界中如何控制1类错误和混杂因素仍是非常复杂的问题，是理想和实现之间的差距，真实世界的运用场景和现实案例仍需不断探索，但依然是RCT的有益补充。此后，大家围绕生物统计、临床研究/医学、定量药理学“三驾马车”应如何协同合作，共同促进新药审评各抒己见。
王亚宁博士娓娓道来了2022年9月30日美国FDA批准的渐冻症治疗新药AMX0035的曲折的审评过程，FDA临床和统计选团及外部专家进行了多次博弈，但最终因为该药是孤儿药，患者招募困难试验难开展，同时该药是临床重大急需，罕见病患者不能等待而终于批准该药。与会专家认为，作为统计人员，坚持原则是最基本的底线，但可以综合药物临床疗效和其他因素进行决策。新药审评是综合的艺术和科学，围绕患者利益，临床和统计将越来越融合。
目前，我国ADC药物研发活跃。据研发客统计，已有100项ADC药物临床试验正在推进中，国内外大药厂，生物技术公司纷纷涉足这一领域，国内公司授权转让自主研发的ADC给国际药厂的交易金额颇丰。CDE今年7月6日出台的《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》以及9月15日《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，试图从研发立项、临床试验设计和操作、与CDE沟通交流等方面给予企业指导，被行业视为一大利好。在PCC佳生组织的ADC小组讨论中，与会嘉宾围绕国内ADC临床开发现状和挑战发表了见解。
PPC佳生中国区总裁刘寒松在致辞中认为，随着第一三共/阿斯利康的ADC药物Enhertu（DS-8201）的临床研究数据在今年ASCO上惊艳亮相，ADC在全球和国内处于爆发式增长。这一药物也提高了ADC研发的门槛，他希望参与者能掌握核心技术，积极实践CDE指南，开展试验，研发出中国高质量的ADC。
PPC佳生医学副总监 田云
PPC佳生医学副总监田云回顾了ADC从第一代到第四代长达30多年的开发历程。到如今，ADC的靶点和适应症非常集中，作为继PD-1/PD- L1抑制剂之后的热门领域，需要根据具体靶点设计出合理科学的ADC，开展深入研究和探索。田云认为，设计良好的ADC可应用于多种瘤肿，第一三共的药物就是很好例证。关键要有设计精准，找到适合患者的试验，而生物标志物的应用是关键。他总结说，ADC的靶点会变得更加丰富，适应症也会围绕肺肿瘤领域尝试，联合疗法和新一代ADC是未来的发展方向。
PPC佳生医学经理李亚则再度从未被满足的需求到临床开发策略解读了Enhertu以HER 2阴性乳腺癌为适应症所取得的巨大成功。她认为，该药早期动物模型设计的具有有针对性，Ⅰ期试验也精准筛选了HER2阴性乳腺癌患者，而Ⅲ期临床研究终点设计很巧妙，而最终，研发人员始终坚持在HER2阴性乳腺癌人群中开展差异化研究，是该药成功的原因。这一案例值得国内企业深入研究学习。
生物分析对ADC类研发非常重要，在NOVETECH实验室从事生物分析的张辰浦总监分享了几个案例。因ADC在结构上的特殊性和复杂性，评估ADC药物的PK需要独特且复杂的生物分析检测方案。稳定性是ADC游离小分子细胞毒性药物生物分析方法面对的一大挑战。而ADC游离小分子细胞毒性药物在生物基质中浓度通常比较低，这是生物分析方法面对的另一个挑战。
康宁杰瑞的商务拓展负责人林剑博士介绍了免疫双抗治疗肿瘤的最新进展，这一治疗方案正逐渐成为免疫治疗的重要研究方向。据了解，越来越多免疫组合在近年内公开了全新的研究成果，例如，O(Opdivo)+Y（Yervoy）的适应症包括六大癌种，超过四大癌种在研；然而，K（Keytruda）+Y的组合效果并不理想，风险较高；而K+Q（Quavonlimab）这一组合展现出治疗晚期非小细胞肺癌的潜力；最后是I（Imfinzi）+T（Tremelimumab)治疗肝癌潜力巨大。
由于DS-8201在以HER2阳性表达的乳腺癌患者中研究结果出色，后来者还有哪些机遇？同润生物资深副总裁兼首席科学官顾津明介绍了如何设计第四代ADC，目前最先进的第四代ADC技术为高DAR值、中低毒素的技术路线，在稳定性、均一性方面均大幅提升，但改进空间仍然存在。
明慧医药的执行董事兼首席执行官曹国庆（上图左二）以及映恩生物首席医学官顾薇（上图左三）、Novotech Loboratories实验室负责人管一青（上图右一）也参与了研讨。
今年以来，CDE出台了3个“以患者为中心”的技术指南。
与会者参与了此话题的讨论。
艾昆纬医药科技大中华区业务拓展副总裁郭彤认为，以患者为中心需要整个行业全方位重视和参与，一些新技术和新工具的运用，如远程试验等，有效帮助提高试验效率，降低患者负担。
复旦大学附属华山医院主任药师张菁对《远程智能临床试验专家共识》进行了解读，她认为， DCT（去中心化临床试验）令临床试验快速发展提升了一个台阶，中国需要抓住机遇，医院作为研究机构，不能错失数字化浪潮的良机。
华领医药首席医学官张怡介绍了他们花费长达10年、近日获批准上市的治疗2型糖尿病药物、葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的研发历程。在多格列艾汀的多项临床研究中，展示了多格列艾汀单药用于治疗新诊断未用药2型糖尿病患者，以及多格列艾汀联合二甲双胍用于治疗二甲双胍足量治疗失效2型糖尿病患者的临床疗效和安全特征。从研究设计到试验实施，从大处着眼到小处细节，都体现了以患者为中心的理念。
上海市精神卫生中心机构办主任沈一峰教授在线上从机构方的角度谈到，以患者为中心的理念重在融入临床试验实践。研究者需要在方案设计上体现患者需求并贴近临床诊疗；机构办要推动DCT各种创新场景的部署，以提高患者满意度和依从性为导向；伦理委员会要贯彻风险获益评估，切实保障患者权益和安全。在分享已有实践的基础上，沈主任也指出，患者的需求可能存在中外差异，可能随时代变化，可能存在小众（罕见病）特点和多样性。
在接下来的环节，与会讲者围绕疫情下试验采取DCT或混合模式的试验数字化转变进行讨论。时下，国内已经涌现出不少专注于依托数字化等科技手段开展去DCT的服务商，他们一一介绍了对DCT产品的布局。
信华医药科技/捷信医药创始人兼首席执行官/创始人兼董事长 林峰
信华医药科技/捷信医药创始人兼首席执行官/创始人兼董事长林峰围绕上述新法规，结合自己经验谈到eCOA（Electronic Clinical Outcome Assessment，ECOA）在中国的落地应用与实践案例，eCOA是指在临床试验中以电子方式取代纸质获取数据的过程。近两年，CDE就eCOA的应用多次发布指导原则。2021年11月15日，CDE 发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》肯定了在肿瘤患者中收集PRO数据；2021年12月27日，CDE发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，在肯定与纸质的PRO相比，ePRO在数据收集的高效性、实时性和灵活性、依从性、安全性和患者隐私保护等具有明显的优势。从纸质到电子，eCOA的优势体现在从患者体验、数据的科学性及试验运营成本等方面，eCOA的应用有助于提高临床试验的效率，改善数据质量。
捷信医药科技创新渠道业务总监王雪君介绍了新药之光的数字化患者招募。近期该公司一项调研显示，患者对试验的认知度不高。这导致了目前患者招募困难，直接影响研究进展速度。而捷信医药提前布局了数字化患者服务平台——“新药之光”，可实现按疾病领域报名、一键报名/推荐、在线咨询等多项功能，此外还有疾病科普小视频、医生疾病防治直播活动、患者疾病自测量表、疾病防治小帖士、新药进展讯息、义诊信息等公益活动。
拜奥新医药临床运营负责人张春艳介绍了混合模式DCT的应用及如何用eCOA进行患者数据收集+远程访视。她介绍说，纸质临床研究通常需要研究助理现场手工将数据转录到试验管理系统中，这为错误的数据留下了空间。而eCOA的数据是可归属、清晰的、原始的和准确的，同时，电子数据收集方法也将确保收集和报告的数据符合全球监管标准。
信华医药科技业务解决方案经理冉悦介绍了eDiary应用案例，如何记录患者日志及安全性检测，从过去植入光感器的纸质日志到eDiary，eDiary的应用可令患者日志的依从性提高到90%以上。采用eDiary的价值体现在对受试者而言，能提醒服药和随访，服药后如有不良反应可以及时上报，研究者会主动干预，令受试者有安全感，并倍感关注；对于申办方，可以收集格式化数据，及时采集服药记录和不良事件，把控依从性和药物安全；对研究团队，能实时掌控患者用药情况，拥有清晰的数据减少缺失。
最后，郭彤主持了圆桌讨论，如何从政策到实践，以患者为中心的临床研究。与会嘉宾认为，数字化患者招募的发展趋势已不可阻挡择。在数字化和物流创新的支持下，DCT的优势将在后疫情时代更加明显。有前瞻性眼光的各大临床研究玩家已提前布局数字化创新试验模式，围绕“以患者为中心”的理念，依托互联网和智能手机使用的广泛普及性，构建起联结患者与新药之间的桥梁。
在讨论国际多中心临床试验（MRCT）的专场中，锐得麦医药董事长操先华做了开幕致辞。
锐得麦医药首席战略官Jill Loftiss介绍了MRCT的成功秘诀。
锐得麦医药首席战略官 Jill Loftiss在线上演讲
她认为，随着ICH将各国监管部门对药品上市注册标准逐步加以统一，创新药全球同步开发将成为未来趋势，各国制药公司将越来越早在目标市场布局MRCT，符合当地医疗实践满足监管需求，同时还要具备经验丰富的临床研究执行团队，这是MRCT成功开展的秘诀。
而运用数字化技术将令临床试验更高效精准。
锐得麦医药生物统计总监王靖介绍了临床试验设计、大数据和精准医疗背景下的过去、现在和未来。近年来，精准医疗在临床试验中运用得越来越多，如何在试验方案中设计预期剂量和保证队列患者数量的灵活性，让每个试验数据无缝衔接，如何在设计阶段让预期结果配合现实目标需要认真考量。此外，大数据和精准医疗能从具有相似作用机制药物不同的适应症中借力，通过减少样本量、时间和成本令药物加速获批。对于精准医疗的未来，王靖认为，治疗方案会越来越优化，但优化剂量并不是为所有患者找到一个“最佳”剂量，最佳剂量会因患者而异，需要在疗效和安全之间平衡，这将对药物开发者有很大影响，而让病人获得良好的生活质量非常有意义。
锐得麦医药临床运营副总裁殷晓峰介绍了多区域临床试验的地域战略包容性。她回忆起2004年刚进入这一行业时并没有太多MRCT，如今，MRCT已成为中国Biotech公司主要的战略。她明晰了MRCT的定义，是指一项按照统一试验方案在多个区域实施的临床试验，以降低成本减少重复试验加快新药上市，这也是ICH 17主要推崇的理念，当下急于出海的中国Biotech公司需要重视。在制定全球战略过程中，MRCT的第一个受试者招募变得越来越困难，疫情也令MRCT遇到前所未有的挑战，临床监查的技术门槛提高，同时在中美、中澳、中美澳之间的MRCT也变得多元化，要符合不同国家法规和实践。
操先华介绍了美国的四个加速通道——优先审批(PR)、加速批准(AA)、快速通道(FT)和突破性疗法认定(BTD)对中国Biotech公司的适用性、MRCT的剂量优化策略，并列举了MRCT的案例。美国的加速审批令全球临床试验数量从2005年以来有10%的增长幅度，向美国FDA申报的来自全球临床试验的数据越来越多（见下图）。
2015~2019年期间共有292,766名临床试验受试者，其中，0.3%的数据完全来自美国医院，5.4%的数据来自美国以外的研究机构。FDA越来越强调试验人种的多样性。他还介绍了美国FDA 肿瘤学卓越中心(OCE) 加速创新的审评援助计划（Assessment Aid ，AAid)等，最后分析了泽布替尼在中美之间不同审批时限和上市路径。对企业给出的建议是丰富开展MRCT的国际资源和技能，提前计划，尽早在开展MRCT同时加大与国际伙伴的合作。
锐得麦医药数据管理高级总监陈知湘介绍了临床数据管理的发展与挑战。她认为，临床数据管理对一项成功的研究至关重要，并介绍了临床数据管理（CDM）的标准、技术、开发及未来挑战。包括如何运用人工智能设计试验方案，如何抓取数据，规划数据术语等。对来自不同的数据源如何控制，数据质量标准如何制定，如何适应快速变化的技术都是行业需要考虑的。“专业的CDM才有高质量的数据。”陈如湘说。
综上，行业专家们围绕国际形势和新冠疫情下如何开展临床试验建言献策，以求以最高质量和效率进行新药研发，造福患者。明日还有精彩议题，敬请留意。
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