NSMB | 于宙亮等揭示减数分裂染色体轴组装的分子机制

减数分裂是有性生殖生物产生生殖细胞时所进行的一种特殊的细胞分裂形式。减数分裂的过程会将遗传信息进行重新组合，并产生染色体数目减半的单倍体子代细胞。这个复杂的过程对减数分裂细胞的染色质组织提出了特殊的要求，即形成以中央富含蛋白质的轴形结构为中心，染色质以环状围绕在轴的四周堆砌而成的“轴-环”结构 （图1） 。早在上个世纪70年代，人们就已经在显微镜下观察到了这种极为保守的染色体轴结构的形成，然而从分子水平上了解它的组装机制及生物学功能的调控到目前为止仍处于接近空白的状态。

图1：减数分裂染色体的“轴-环”组织形式。图中显示的是哥伦比亚蛾（Hyalophora columbia）减数分裂细胞核经硝酸银染色后在电子显微镜下呈现的形态。4对已经完成联会的染色体中央两排深色的平行结构即为染色体轴。染色质环则散布在轴的四周。图片修改自Peter B. Moens编辑的《Meiosis》第一版（1987）。

2023年3月6日，美国加州大学伯克利分校/霍华德休斯医学研究院Abby F. Dernburg研究组的于宙亮博士 （第一作者） 等人在Nature Structural & Molecular Biology发表了研究长文 ATM signaling modulates cohesin behavior in meiotic prophase and proliferating cells ， 首次在分子水平上报道了减数分裂染色体轴的组装机制，并阐明了该机制是如何被细胞整合入减数分裂进程之中的。

有趣的是，对减数分裂染色体轴组装分子机制的研究得以实现突破的灵感却来自于有丝分裂细胞中观察到的一个现象。2013年Jan-Michael Peters研究组在Nature上报道了在体外培养的小鼠胚胎成纤维细胞 （MEF） 中敲降黏连蛋白 （Cohesin） 的释放因子WAPL后，染色质上结合的黏连蛋白复合物会在细胞核内聚集成簇 【1】 。该报道中将这种现象称之为“粉条” （vermicelli） 表型 （图2右） 。于宙亮等认为“粉条”表型不但与减数分裂染色体轴在形态上酷似 （图2左） ，更重要的是，减数分裂染色体轴的核心组分也是黏连蛋白复合物。

图2：黏连蛋白免疫染色显示出减数分裂染色体轴（左）与有丝分裂“粉条”表型（右）(1)具有相似的形态。

以此为出发点，于宙亮等利用秀丽线虫为模式生物，首先证实了线虫性腺中减数分裂程序起始后，WAPL会被调控而发生主动下行调节。进一步研究意外的发现，介导WAPL发生下行调节的调控因子是DNA损伤应答 （DNA Damage Response, DDR） 信号通路的转导激酶ATM。ATM通过直接磷酸化WAPL上一个之前未被发现的SCD结构域 （Ser/Thr-clustered domain） 实现对WAPL的下调，从而促使了减数分裂染色质上的黏连蛋白聚簇成轴 （图3A） 。同时，该研究还发现，线虫减数分裂DDR的层次结构发生了相应的变化。CHK2的同源蛋白在其他物种中一般需要依赖ATM的活性来激活，而线虫的CHK2作为减数分裂的核心驱动因子，它不仅不依赖于ATM的活性，反而可以直接调控ATM的活性。这一发现提示出DDR的下游效应激酶有可能通过相似的方式对上游转导激酶进行反馈调节 （图3B） 。ATM对WAPL的下调同样发生于体细胞的DNA损伤修复过程中：它调控黏连蛋白在DNA损伤位点的富集。这一发现提示出了ATM下调WAPL的这条通路在不同生物学情境中具有保守性 （图3C） 。

图3：ATM通过磷酸化WAPL来促进染色体轴的组装和DNA损伤修复。(A)线虫性腺免疫荧光染色揭示WAPL在减数分裂起始后被迅速下调；右侧的氨基酸序列比对显示出WAPL家族蛋白在N端具有一个之前未被发现的SCD结构域。(B)DNA损伤应答信号通路在不同物种中的层次结构。(C)黏连蛋白在HeLa细胞中的染色揭示出黏连蛋白在DNA损伤位点的富集依赖于ATM的活性与WAPL的SCD结构域。

综上所述， 该研究首次在分子水平上将DNA损伤应答与减数分裂染色体轴组装这两个重要的生物学过程联系到了一起，为研究基因组稳定性的维持与染色质的动态变化相关的研究提供了全新的思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41594-023-00929-5

制版人：十一

参考文献

1. A. Tedeschi, G. Wutz, S. Huet, M. Jaritz, A. Wuensche, E. Schirghuber, I. F. Davidson, W. Tang, D. A. Cisneros, V. Bhaskara, T. Nishiyama, A. Vaziri, A. Wutz, J. Ellenberg, J.-M. Peters, Wapl is an essential regulator of chromatin structure and chromosome segregation. Nature. 501, 564–568 (2013).

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